Acidul Salicilic-Aspirina

Introducere

Aspirina este unul dintre cele mai cunoscute medicamente de la noi din ţară şi are multiple efecte benefice asupra omului. A fost printre primele medicamente cunoscute descoperite încă din secolul al V-lea de către Hipocrate (fizician grec).

Aspirina este un derivat al acidului salicilic şi face parte din clasa de medicamente analgezice nenarcotice, care au acţiune triplă : analgezică, antipiretică şi antiinflamatorie. Aspirina a fost primul medicament de sinteză şi începutul industriei farmaceutice.

Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. În plus, aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

 

Numele de Aspirin reprezintă denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dată acest medicament. Astăzi, termenul este folosit în mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluzând chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Există însă țări în care cuvântul Aspirin se referă numai la versiunea produsă de Bayer - orice altă versiune a medicamentului purtând numele de "acid acetilsalicilic".

 

CAPITOLUL I

Istoria aspirinei

 Incă din antichitate, medicul grec Hipocrate, căruia astăzi îi spunem părintele medicinei, a descris în lucrările sale detalii despre o pudră amară extrasă din scoarță de salcie cu proprietăți menite să diminueze durerile și să reducă febra. 

  

 Remediul mai este menționat și în alte texte antice, sumeriene, egiptene și asiriene. Este greu de precizat vechimea respectivului remediu, dar nu încape îndoială că el se pierde departe, în preistorie.în altă parte a Terrei, vechii amerindieni foloseau, și ei, scoarță de salcie pentru a ușura durerile de cap, febră, durerile de mușchi și durerile reumatice. Nu încape nici o îndoială că remediul era cunoscut și altor popoare, care l-au folosit, dar nu ne-au lăsat informații în acest sens.  

  

 Este ciudat că nu se cunosc referiri la acest remediu din lumea română sau din peroada evului mediu, dar este sigur că vracii au cunoscut și folosit calitățile coajei de salcie.  

  

 în schimb, se constată că, mult mai recent, în anul 1763, preotul englez Edmund Stone, din Chipping Norton a consemnat, în scrierile sale, despre calitățile scoarței de salcie, că remediu împotrivă febrei. 

Ca în fiecare lună, in ultima joi, la ora ceaiului (ora 17,five o’clock) la intrarea clădirii era gazduită celebra Royal Societz din Londra.

Era vara anului 1763. Pentru acea seară doctorul Stone anunţase că va prezenta un raport in legatură cu succesele pe care le obţinuse, în practica sa medicală, obţinute din scoarţa de salcie.

Pornise, în cercetarea sa, de la ipoteza bazată pe credinţa foarte bine înrădăcinată la ţară, în rândul tămăduitorilor locali,ca fiecare plantă medicinală posedă o „semnatură” miraculoasă, menită să o predestineze unei anumite boli, stric legată de „semnul”plantei. Astfel, plămânărica, cu frunza sa de formă şi coloraţie asemanătoare plămânului este „destinată” să indece bolile de plămâni, pe când salcia,care creşte in locuri mlăştinoase,umede, pe malul apelor,ei bine, era şi ea bună de ceva. Stând cu radacinile într-un teren atît de umed, nu putea să nu aibă nici un  efect asupra celor ce se îmbolnăveau după ce au fost nevoiţi să stea cu picioarele în apă, sau să se ude la picioare. Toţi făceau febră după ce se imbonăveau, iar „frigurille” reprezentau forma cea mai gravă a bolii.

Mai mult, doctorul Stone observase că scoarţa de pe ramurile salciei are un gust amar. Or, el ştia că din Peru, se putea obţine, prin corăbiile care îndrăzneau să străbată pustietăţile de apă ale Oceanului Atlantic, bântuit de brigatinele piraţilor, o scoarţă de culoare roşie. Şi aceasta era foarte amară la gust.Se numea scoarţă de China, nu pentru ca era de origine chineză.

         Stabilind o apropiere între cele două scoarţe, Stone a cules coaja de pe ramurile salciei, a uscat-o, a pulverinazat-o şi cu ajutorul său a preparat macerate în apă, la cald. A îndepărtat apa prin evaporare şi ce a rămas, în retortă, a administrat bolnavilor săi de „friguri” sau care, din diverse pricini, făceau temperatură.

Aşa cum se aşteptase, de altfel, febra scădea de fiecare dată. Scoarţa de salcie se dovedise un bun febrifug desi, în treacăt fie spus nu avea nimic de-a face cu malaria (friguri de baltă). În epoca la care ne referim, când doctorul Stone îşi trata bolnavii săi cu extrate de salcie, germenul malariei nu era încă cunoscut.

         În orice caz, comunicarea sa a  fost ascultat cu mult interes şi, după terminarea lecturii, întrebările au început să curgă. Stone avut succes, rezultatele sale au fost consemnate în analele societăţii raportul depus la arhiva acesteia, şi viaţa şi-a văzut mai departe de treburile sale.

         Peste 70 de ani însă, cam prin 1829, aveau să se declanşeze o serie de întâmplări, aparent fără nici o legătură între ele.

Farmacistul francez H. Leroux, jucându-se cu coaja de salcie, preparase şi el extracte în laboratorul farmaciei sale. În urma unui şir  de experinţe, el reuşeşte să obşină în paharele de sticlă, o substanţă de culoare albă, frumos cristalizată în ace subţiri sau în rozete.

        Cam tot atunci, un alt farmacist, de data aceasta elveţian, pe nume Pagenstecher, distila florile de sânziene (Spirea ulmaria), atât de frumos mirositoare. Din lichidul de distilare, după răcire, se ridicau la suprafaţă picături uleioase de aldehidă salicilică,lichid care amintea de mirosul sânzienelor.

Apoi germanul Karl Jacob Löwing, a luat aldehida salicilică, a tratat-o cu permanganat de potasiu,a  adăugat ceva acid sulfuric şi a pus totul la fiert. După răcire, lucitoare, de aceeaşi culoare albă ca şi cristalele din salcie, ale lui Leroux. Erau de acid salicilic.

        După un sfert de veac de încercări, H. Guerland reuşeşte sa reproducă prin sinteză, în retortă, şi pornind de la fenol, acidul salicilic, pentru care Löwing foloise insă o substanţă naturală. Fenolul se obtinea, prin distilarea uscată sa cărbunilor de pământ pentru producerea gazului de iluminat.

         Pe de altă parte, farmacistul alsacian, din Strassbourg, Charles- Frédéric Gerhardt, s-a apucat să acetilieze acidul salicilic. Folosind anhidra acetică şi iaraşi acidul sulfuric a obţinut ceea ce la analiza chimică s-a dovodit a fi acidul acetilo-salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida salicilică din sânziene şi substanţa lui Leroux, care între timp căpătase denumirea de salicină, toate aveau aceeaşi structură chimică de bază.

Calea catre obţinerea aspirinei fusese strabătută.Mai trebuia consacrarea.

        Aceata a avut loc abia în 1876 când L. Rien şi S. Striker  au demonstrat să acidul acetilo-salicilic, adiministrat bolnavilor reumatici care febricitau, făceau să scadă temperatura întocmai ca şi salcina, dar de mai mare intensitate. Substanţa, care până atunci satisfăcuse numai fantezia unor cercetători de laborator, devine, peste noapte, unmedicament. Şi incă un medicament bun! Era cerută din ce în ce mai mult. Bolnavii o cerau,medicii o prescriau, dar numai câţiva farmacişti puteau să acetileze acidul salicilic.

          Atunci, în anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer din Leverkusen, a reuşit să elaboreze un proces tehnologic pentru obţinerea acidului salicilic acetilat, astfel ca acesta să fie preparat in cantităţi îndestulatoare, la scală industrială.

          Şi deoarece, pe această cale, devenea un articol comercial i s-a dat o denumire adecvată. Pentru ca era obţinut prin acetilarea acidului salicilic şi, iniţial, acesta fusese preparat pin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost botezat ASPIRINA.

Celebra aspirină, de atunci, din 1893, a fost fabricată şi utilizată în cantităţi care, probabil, acum nu mai pot fi socotite.

          Scoasă din taina milionelor de celule infime din care este alcatuită sacia şi de unde la început nu se lăsa furată naturii decât cristal cu cristal, acum, pentru alinarea durerii, ea se încarcâ în vagoane.

         Mai întâi vagoanle vin în fabrică. Ele au plecat din rafinării de petrol, din păienjenişul de conducte, coloane şi retorte sau din constelaţia de lumini cu flăcări uriaşe arzând roşu pe orizont, noaptea.Aduc în cisternele lor pântecoase fenol. Acesta se întâlnelşte, în cuptoarele duduind sub presiunea arzătoare al focului, cu dioxidul de carbon (CO₂ ), acidul cel mai răspândit din lume. În loc de presiune dioxidul de carbon, se lipeşte de fenol şi din contopirea unui gaz şi a unui lichid se nasc, în procesul termic cristelele mătăsoase a acidului salicilic.

         Am pornit de la natură şi acum, noi oamenii, copiindu-i modele, fabricăm în retortele noastre mii şi mii de tone de substanţe naturale. Bubuitul cuptoarelor în care moleculele de fenol şi dioxidul de carbon  sunt înghesuite la 125˚ şi 6 atmosfere se aude de departe. Ca să nu mai vorbim de huruitul motoarelor de şuieratul aburilor ce scapă sub presiune, de atmosfera care ustură la ochi sau de fierbinţeala recipientelor în care se naşte acidul.

         Dus în alte părţi ale fabricii, el este fiert în alabicuri uriaşe, cu anhidridă acetică, în prezenţa catalizator, adevăraţi cărăuşi de grupări active. De oxidrilul acidului salicilic catalozatorul coase o moleculă de acid acetic şi aspirina este gata. Mai rămâne să fie separată, purificată şi să-i îndepărtăm tot „gunoiul” de reziduuri de reacţie, recristalizată şi ambalaţă. În saci mari de plastic ia drumul fabricilor de medicamente, unde substanţa aspirină, va întâmpina o altă serie de aventuri pentru a deveni aspirină medicament.

Este dusa mai întâi la o moară spre a fi măcinată fin. Este poi amestecată în nişte tobe ce se învârtesc în doua direcţii concomitent cu lianţii, cu gonflaţi şi cu dezagreganţii. Pulberea omogenă ca o făină albă, este umecatată, frământată, trecută apoi prin site subţiri spre a fi transformată in granule de aceeaşi marime şi consistenţă, ca un griş. Granulele uscate  trec apioi prin maşina de comprimat, unde, căzând cu putere, ponsoanele cu o dungă proeminentă pe diamentru, azvârle din matriţă, o pastila de aspirină, cu o linie ce o imparte in două jumătăţi. În lăcaşul matriţei, ponsonul aadunat particulele fine de aspirină, pe care cele de liant le-au lipit, dar împreună cu alte particule de gonflant şi dezagregat.

          Apoi milioane de comprimate de aspirină sunt ambalate câte zece în fâşii de hartie  scrise cu culoare verde şi trimise către toate fabricile din ţară. De aici le vom cumpăra noi.Le vom lua pentru a ne trata de diverse maladii.În cazul unor dureri reumatice, nevralgii, mialgii, in stari inflamatorii, mai ales de origine reumatică sau şi în stări febrile, ca antipiretice.

          Dar să fim atenţi! Uneori, înainte de a se dizolva particulele sau microcristalele de aspirină se lipesc pe mucoasa stomacală, o irită, provoacă o inflamaţie, unde sângele năvăleşte în apărarea loclui afectat şi atunci se produce o mică hemoragie, se poate forma chiar un ulcer. Din  aceste cauze nu se va lau niciodata aspirină când suferim de gastrirte, ulcer sau insuficienţă hepatică.

         Multe medicamente binefăcătoare, utilizate cu succes de mii şi mii de ani, în loc de însănatoşire îşi arată şi cea de-a doua faţă, al doilea tăiş al cuţitului şi atunci devin dăunătoare. Din astfel de motive, când luăm un medicament trebuie să-l cunoaştem foarte bine, să cunoastem toate riscurile la care ne putem aşptepta în urma automedicaţiei. De aceea bine este să nu ne luăm după sfaturi şi reţete aflate în diferite ocazii, şi să urmăm pe cât posibil, numai indicatiile medicului.

            Aspirina este un medicament foarte larg folosit, poate cel mai larg folosit, dar asta nu înseamna că poate fi întrebuinţat oricum. Aspirina produce şi accidente. Deci, mai întâi medicul şi apoi medicaţia!

 

 

CAPITOLUL II

SUBSTANŢA ACTIVĂ

2.1. Metoda de obţinere a substantei active

 Procedeul de obţinere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul salicilic, dar dacă această substanţă nu este disponibilă, se va obţine din acid antranilic.

Reactivi necesari:

- 2 g acid salicilic

- 3 g anhidridă acetică

- 1-2 picături acid sulfuric concentrat

- acid acetic şi apă in volume egale; sau 6 ml alcool – pt recristalizare

- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.

Mod de lucru :

Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt şi perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic şi 3 g de anhidridă acetică.Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid sulfuric concentrat. Se roteşte balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun.

Balonul cu amestecul de reacţie se încălzeşte pe o baie de apă la 50-60°C, timp de 15 minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răceşte sub continuă amestecare.

 Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine şi se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid. Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :

a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic şi apă ;

b. dintr-o soluţie apoasă astfel : produsul se dizolvă in 6 ml de alcool cald, iar soluţia obţinută se toarnă in 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluţia se incălzeşte până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creţ, dacă conţine suspensii mecanice.Soluţia obţinută se răceşte încet, când se separă aspirina sub formă de ace.

Se lasă să cristalizeze cel puţin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat şi din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60°).

 2. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active

 

ACID ACETILSALICILIC

Figura 1Figura 2

În figura 1 atomii gri sunt reprezentaţi de C, cei roşii sunt atomii de O, iar cei albi sunt atomii de H. 

•        Denumire : aspirină, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic;

•        Formula : C₉H₈O₄ ;

•        Masa molara : 180.157 g/mol;

•        Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina albă; fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ;

•        Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa;

•        se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac;

•        hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini ;

 

 2. 3. Metode de analiza a substantei active

Solutia A:

-1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita. 

Identificare:

 - 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la fierbere timp de  3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;

- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 grade

in 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare  o coloratie albastru-violeta.

 Punct de topire:

- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade Celsius);

 Conditii de puritate

1. Aspectul solutiei

- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si incolora

2. Arsen. Cel mult 0,0002%

- 2,5 g  acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la “Controlul limtei de arsen- procedeul II”

3.Cloruri. Cel mult 0,004%

-10 ml solutie  se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg ion clorura)

 4.Metale grele. Cel mult 0,001%

- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la “ Controlul limitelor pentru impuritati anorganice” si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)

 5. Sulfati. Cel mult 0,02%

- 10 ml solutie A  a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)

6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%

- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intr-un cilindru gradat.

- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutie–etalon din 2 ml alcool, 1 ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon

 7. Substante organice usor carbonizabile

- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c,  si apa la 5 ml.

 8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.

- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h

 9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%

- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric 

Dozare

- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz.

- 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C₉H₈O₄

2. 4. Proprietati farmacologice a substanei active

 

Farmacocinetica

Absorbţie per os relativ bună, majoritar la nivelul stomacului şi duodenului superior.

Un prim pasaj intestinal şi hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)

Biodisponibilitatea per os este în funcţie de forma fizică şi farmaceutică:

·                    Forme polimorfe: forma I (cristalizată în etanol) realizează concentraţii plasmatice duble faţă de forma II (cristalizată din n-hexan);

·                    Comprimatele efervescente dau concentraţie plasmatică dublă faţă de comprimatele obişnuite;

·                    Formele enterosolubile realizează o absorbţie întârziată, concentraţie plasmatică mai scăzută şi concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 6 ore (faţă de cea de o oră în cazul formelor obişnuite gastrosolubile);

Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală.

 

Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic, este catalizată de către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. În timpul primului pasaj intestinal şi hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. În sânge este repede hidrolizat. T ½ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min).

Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei căi:

·                    Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;

·                    Glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acilglucuronidă;

·                    În mică măsură, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic), metabolitul activ.

T ½ al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic mici şi medii.

Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-Menten, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii, analgezicele – antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatică limitată.

Capacitatea maximă de biotransformare corespunde unei concentraţii plasmatice de salicilat (concentraţia plasmatică cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraţia plasmatică cca. 60 mcg/ml). Consecinţa constă într-o corelaţie nu directă, ci inverse, între dozele de acid acetilsalicilic şi vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un alt salt anormal al timpului de înjumatăţire al salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele mari antiinflamatoare (tabel 5).

 

Tabel 2.1: Corelaţia dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de înjumătăţire

 

 

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultă din faptul că, la dozele terapeutice mari, o creştere relativ mică a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o creştere neproporţională masivă a creşterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de concentrații plasmatice toxice de salicilat, fără o reală supradozare absolută. În consecintă, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate reală.

Transportul în sânge se face sub formă liberă şi în formă legată de albumine, în proporţii relativ egale.

Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-90%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.

La concentraţiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al salicilatului de către albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). În aceste condiţii, forma liberă de salicilat se ridică la circa jumătate din concentraţia plasmatică de salicilat, depăşind cu mult capacitatea de saturaţie a sintetazelor şi fiind disponibilă pentru difuziune în ţesuturi, cu efecte toxice grave.

Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ şi în alte situaţii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum şi la asocierea cu alte medicamente care circulă legate de albuminele plasmatice în procent ridicat (alte AINS).

Difuziunea şi distribuţia are loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin placentă este rapidă, cu reacţii adverse la făt.

În intoxicaţia acută, în perioada secundară, de acidoza metabolică, este favorizată difuziunea în ţesuturi, inclusiv în creier (datorită creşterii la pH acid a proporţiei de forma neionizată), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primară de alcaloză respiratorie, când e favorizată eliminarea.

Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub formă de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20% glucuronizi şi 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic şi la pH=5).

Procentul de salicilat nebiotransformat şi eliminat urinar creşte cu doza de acid acetilsalicilic, datorită saturării sistemelor enzimatice precum şi cu pH-ul urinii (tabelu6).

 

Tabel 2.2: Corelaţia între doza de acid acetilsalicilic administrată şi eliminarea sa pe cale renală

 

Farmacodinamie

Acţiuni farmacodinamice

·        Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biosintezei de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaţie prin sensibilizarea terminaţiilor nervoase aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);

·        Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)

·        Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiţie de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);

·        Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);

·        Uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie

 

a)    Efecte secundare

Aparat digestiv

·        Efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 şi respectiv a PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea inversă a COX-1) cu gastralgie şi reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroşi

·        Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)

Sânge

·        Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici şi hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei;

·        Hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibilă a COX-1 din endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.

Aparat respirator

·        Bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilă a COX-1);

Aparat renal

·        Reducerea filtrării glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibilă a COX-1) şi retenţie hidrosalină;

SNC şi analizatori

·        Euforie

·        Acufene, tulburări de echilibru şi auditive

 

b) Reacţii alergice mai frecvent pe teren alergic:

·        Erupţii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpură, porfirie;

·        Edem angioneurotic şi laringian

·        Şoc anafilactic.

Sensibilizare încrucişată în grupa AINS.

 

c) Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, trataţi cu acid acetilsalicilic ca antipiretic în infecţiile virale (gripă, varicelă, hepatită).

Intoxicaţia acută

·        Iniţial, alcaloză respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie);

·        Ulterior, acidoză metabolică ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO₂);

·        Convulsii, delir;

·        Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

 

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii:

·        Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic;

·        Diateză hemoragică;

·        Sarcină (întârzie travaliul; sângerare postpartum);

·        Alergie la salicilaţi;

·        Contraindicată înainte de o interventie chirurgicală ( cu minim 1 saptamană).

 

Farmacoterapie si farmacografie

 Indicaţii

·        Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee)

·        Febră de etiologie diversă ( procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale acute, fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani)

·        Afecţiuni reumatismale inflamatorii (poliartrită reumatoidă)

·        Afecţiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

 Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic în funcţie de forma farmaceutică administrată:

·        între mese în administrare ocazională;

·        După mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de irigatie gastrică (pirozis, epigastralgie).

Administrarea în formele enterosolubile se face între mese, netriturate şi nemestecate.

Posologie , per os:

·        Ca analgezic şi antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 – 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii 65mg/kg/zi, fracţionat la 4-6 ore;

·        Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90-130mg) kg/zi fracţionat la 4-6 ore;

·        Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o dată/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile

·        în profilaxia infarctului de miocard, 0,3g

·        în reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracţionat la 4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile şi 1/2 - 1/3 timp de 30-40 zile

 

Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile( gripă, varicelă), deoarece poate induce sindromul Reye.

 Contraindicată automedicaţia continuă, mai mult de 10 zile la adult şi mai mult de 5 zile la copil.

 

Monitorizarea reacţiilor adverse:

·        Tinitus (zgomote in urechi)

·        Melenă (scaun negru, moale, lucios)

·        Sângerări (echimoze, gingiovoragii)

 Interacţiuni

·        Băuturile alcoolice potenţează tendinţa la microhemoragii;

·        AINS potenţează efectele secundare consecutive inhibiţiei COX-1 (gastrite, respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este contraindicată.

·        Nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

 

Influenţarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc

 Sarciana şi alăptarea

Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen în studii experimentale, la animalele de laborator.

Studii epidemiologice la femeia însărcinată nu au evidenţiat efecte teratogene şi fetotoxice în condiţiile administrării în primele 2 trimestre de sarcină, dar experienţa sa este limitată pentru utilizarea cronică de doze mari.

Folosirea în ultimult trimesru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardio-pulmonară şi renală la făt, închiderea prematură a canalului arterial, întârzierea şi prelungirea travaliului şi creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).

În primele două trimestre de sarcină se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicaţia medicului; se recomandă evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de 150 mg/zi. Ȋn ultimul trimestru de sarcină acidul acetil salicilic este contraindicat (cu excepţia utilizării punctuale pentru anumite indicaţii cardiologice şi obstetricale foarte limitate).

Deoarece acidul acetilsalicilic se excretă în laptele matern, folositea în timpul alăptării trebuie evitată, sau alaptarea se întrerupe, în funcţie de raportul risc terapeutic/beneficiul potenţial la sugar.

 CAPITOLUL III

FORMA FARMACEUTICA

 

 3.1. Formula de fabricatie

 Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula de fabricaţie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si excipienti	Masa pe un comprimat (mg/comprimat)	Masa pe o serie de 500.000 comprimate (kg/serie)
Acid acetilsalicilic	100 mg	50 kg
Celuloza microcristalina PH 102 5% - 10%	16 mg	1,6 kg
Lactoza monohidrat	66 mg	6,6 kg
Talc 3%	6 mg	0.6 kg
Dioxid de siliciu 1%	2 mg	0,2 kg
Polivinilpirolidona 5%	10 mg	5 kg
Solutie hidroalcoolica (1:1)	q.s.	q.s.
	Total = 200 mg

 

  Celuloza microcristalina 

   Este cunoscută și sub numele de Avicel și se folosește ca excipient la comprimarea directă.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere bună și conferă rezistentă mecanică suficientă are bune proprietăți liante și dezagregante totodată. Că diluant asigură o cedare lentă și controlată controlată a substanțelor active, asociindu-se cu lactoză, amidon și fosfat bibazic de calciu. 

Lactoza monohidrat 

   Este o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab dulce ușor solubila în apa și cu reacție neutră.

 Utilizat că excipient diluant în formularea produsului, având  : proprietăţi de curgere, înaltă compresibilitate, de stabilitate şi compactibilitate cu majoritatea substanţelor medicamentoase.

Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată.

 Talc

Pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros şi gust, onctuos la pipăit, aderentă, lipsită de granulaţii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa.

Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita.            Mai este este utilizat şi ca pigment în compozişia filmelor de acoperire a comprimatelor, crescând stabilitatea şi reducând solubilitatea filmului prin creşterea hidrofobicităţii acestuia.

 

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Este o pulbere uşoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros şi fără gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor în jur de 15 nm. Este practic insolubil în apă, solvenţi organici şi acizi, solubil în soluţii fierbinţi de hidroxizi alcalini.

        Are proprietăţi absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creşterea vâscozităţii mediului în care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale şi suprafaţa specifică mare îi conferă excelente caracteristici de  usurarea curgerii  granulatului din palnia de umplere in matrita.

 3.2. Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

  Pulverizare

 ↓ 

 Clasare 

 ↓ 

 Cântărire 

 ↓ 

 Amestecare 

 ↓ 

 Granulare umedă 

 ↓ 

 Uscare 

 ↓ 

 Uniformizarea granulelor 

 ↓ 

 Pudrare 

 ↓ 

 Comprimare 

 ↓ 

 Ambalare primară 

 ↓ 

 Ambalare secundară 

 Pulverizare

 Este operația de mărunțire a materialelor solide până la anumite dimensiuni. 

    Principiul metodei constă în învingerea coeziunii particulelor care formează corpul solid și crearea unei suprafețe noi. 

  Scopurile pulverizării sunt:

   •        accelerarea operațiilor fizice și a reacțiilor chimice prin creșterea suprafeței de contact dintre fazele care participă la process 

   •        obținerea fineței pentru folosirea optimă a materialului 

       Se admite în general ca reducerea mărimii particulelor mari până la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numește mărunțire, iar reducerea în continuare a mărimii particulelor se numește pulverizare.

 Aparatură de pulverizare : operația de micșorare a măririi particulelor are adeseori  mai multe etape: 

 •        mărunțire grosierea (concasare), 

 •        pulverizare sau măcinare, în care gradul de de reducere a mărimii particulelor poate merge până la 100 μm. 

 •        dacă se dorește obținerea unui produs foarte fîn se continuă operația cu o micronizare. 

 Aparatul  folosit este  moară coloidala. 

 Se pulverizează: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloză microcristalina 1,6 kg și lactoză monohidrat 6,6 kg fiecare substanță separat.   

 Moară coloidala 

  Este alcătuită dintr-un stator și un rotor între care există o distanță reglabila,   

 dar foarte mică, de dimensiuni micronice.  Moară lucrează cu o suspensie, lichidul pătrunde între cele două piese și are loc o mărunțire până la dimensiuni micronice  a particulelor în suspensie. Viteză de rotire a rotorului este foarte mare.   

         în această etapă se pulverizează  acidul acetilsalicilic, celuloză microcristalina și lactoză, fiecare substanță separat cu ajutorul morii coloidale până la dimensiuni micronice.

 Clasare 

 

 Este operația de separare a unui produs de o anumită dimensiune.  

Poate fi efectuată pe bază diferenței de volum  a particulelor , numită clasare volumetrică sau poate fi realizată pe bază diferenței dintre vitezele limită de cădere  în fluide  a particulelor de diferite dimensiuni, numită clasare gravimetrica.   

       Clasarea volumetrică este de 3 tipuri : 

  

-       prin refuz 

  

-       prin trecere 

  

-       mixtă 

 Clasarea volumetrică, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizează prin trecere.  

    Substanțele folosite  acid acetilsalicilic , celuloză microcristalina și lactoză monohidrat sunt clasate individual. 

 Clasarea volumetrică prin trecere   

    Se realizează cu ajutorul unei suprafețe perforate cu ochiuri a căror diametru este din ce în ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafața cu ochiurile cele mai mici și este deplasat până la suprafața cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substanțe obținute sunt alcătuite din treceri cu excepția ultimei care reprezintă refuzul suprafeței cu ochiurile cele mai mari.  

 Cântărirea 

 Se cântăresc substanțele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic. 

Substante active si excipienti	Masa pe o serie de 500.000 comprimate (kg/serie)
Acid acetilsalicilic	50 kg
Celuloza microcristalina PH 102 5% - 10%	1,6 kg
Lactoza monohidrat	6,6 kg
Talc 3%	0.6 kg
Dioxid de siliciu 1%	0,2 kg
Polivinilpirolidona 5%	5 kg
Solutie hidroalcoolica (1:1)	q.s.

Amestecare

   Amestecarea este operația ce tinde să realizeze o distribuție întâmplătoare a particulelor diferite într-un sistem Amestecul trebuie să fie omogen, dacă prelevăm o probă la întâmplare, ea trebuie să conțină toți componenții și în aceleași proporții ca și în totalitatea preparatului.Acest amestec întâmplător de deosebește de un sistem ordonat în care particulele mai mari numite și transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele având un anumit aranjament iterativ. 

     Amestecarea se realizează cu ajutorul tamburului în formă de “V” astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloză microcristalina 1,6 kg și lactoză 6,6 kg se întroduc în amestecător timp de 30 min. 

 Tamburul în “V” 

   Amestecătorul nu are zone moarte iar aglomerările se divizează când amestecătorul este în poziție inversă. 

 Granularea umedă 

   Este un proces de creștere a  mărimii particulelor prin aglomerarea și aderarea unor particule mai mici în agregate permanente mai mari, numite granule, în care particulele originare încă mai pot fi identificate. 

    Granularea începe după amestecarea substanței medicamentoase pulverizate cu excipientii necesari (diluanți, dezagreganti) pentru a obține o distribuire uniformă a componenților (omogenizarea). 

    Granularea umedă este cea care se folosește la obținerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. 

    Etapele granulării umede sunt: 

 •        distrugerea aglomerărilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere 

 •        amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime 

 •        adăugară lichidului și amestecarea să cu pulberea în scopul umezirii 

 •        trecerea prin sită 

 •        uscarea 

 •        măcinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obține distribuția granulometrica dorită. 

 Pentru obținerea comprimatelor se folosește granulatorul în pat fluid.